真菌感染呈现高发病率、高漏诊率、高死亡率、高耐药性的特点,目前研发新型抗真菌免疫治疗药物刻不容缓。项目在PD-L1抑制中性粒细胞抗真菌感染机制的基础上,筛选出抗肿瘤药物ACT001可显著抑制中性粒细胞PD-L1表达,并大大提高荷菌小鼠的生存率;构建了抗PD-L1新型药物研发平台,对ACT001进行结构改造,提高抑制中性粒细胞PD-L1表达活性,同时降低其细胞毒性。通过构效关系研究、动物药效和成药性评价以及药物靶标确证,发现具有全新靶标/机制和分子结构的抗真菌免疫候选新药。项目已在白念珠菌小鼠疾病模型中获得良好的治疗效果,基本完成临床前试验,研究成果已投递NatureCommunications杂志,目前修回中。本项目有效地推动了基于中性粒细胞PD-L1抗真菌免疫药物的研发,将为侵袭性真菌病提供全新的治疗策略。
以真菌表面成分和宿主免疫细胞相互作用为切入点,阐明真菌激活宿主免疫保护机制,并构建多种C型凝集素受体缺陷或下游信号中关键分子缺陷的基因敲除小鼠模型,属于真菌学和免疫学交叉学科的前沿研究方向。通过研究宿主对真菌的免疫机制,精准设计合成新型靶向药物,真正将基础研究与临床应用紧密结合,体现了转化医学研究新思路。该成果在国内首先开创了“中药有效成分抗真菌免疫治疗”的典范,有望发现一种具有全新作用机制的抗真菌免疫候选新药,为侵袭性真菌感染疾病提供一种全新的治疗策略,也有望为其它感染性疾病提供借鉴范例。