为开发针对中后期阿尔茨海默氏病(AD)的治疗策略,本项目着眼于可改善认知、同时消除淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉淀的神经毒性的丁酰胆碱酯酶(BChE)。本项目获得全新骨架的先导化合物,并通过结构优化与改造,获得两类高活性、高选择性的BChE抑制剂,候选分子的化学结构全新,对靶点抑制活性在纳摩尔至皮摩尔水平的候选分子,为国际顶尖水平。体内外实验均表明,化合物均具有较高的安全性,小鼠可耐受两个化合物1 g/kg的单次给药。此外,化合物具有良好的神经保护作用,对于体外谷氨酸、过氧化氢、毒性寡聚Aβ1-42引起神经的细胞损伤具有保护作用,并减少细胞活性氧的生成。在体内实验中,候选分子不仅可以单纯地通过恢复胆碱能系统来改善记忆障碍症状,还可以保护神经内环境免受寡聚Aβ1-42和氧化损伤的影响,其药效与临床首先药物多奈哌齐相当。药代研究表明,候选药物具有较长的半衰期与较低的肝微粒体清除率,口服生物利用度高达73.37 [[%]]。上述药物具有良好的后续开发的价值。