肠道炎症性疾病(IBD)是一类由肠道菌群免疫失调引起的炎症性反应,主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。在IBD的发生及发展过程中,往往伴随着免疫细胞的异常迁移和浸润,而免疫细胞的迁移运动依赖于细胞表面α4整合素的功能调控和信号传递。α4整合素主要包含α4β1和α4β7,分别与表达在肠道组织或者淋巴结血管内皮表面的配体蛋白VCAM-1和MAdCAM-1相互作用,介导免疫细胞向肠道组织迁移或者向淋巴结归巢。临床上,利用单克隆抗体vedolizumab和etrolizumab药物阻断整合素α4、β7 功能,对IBD有明确疗效,但高剂量抗体会导致部分病人肠炎加重,经项目前期研究发现,其机制为完全抑制整合素β7功能,会引起肠道Treg细胞缺失,这导致肠道先天免疫反应失控进而加重肠炎。
项目团队前期研究鉴定出Hsp90-α4整合素信号轴是在炎症环境下特异性增强免疫细胞向肠道部位浸润的关键通路,炎症环境促使Hsp90蛋白表达量升高,阻断该信号轴能够特异性阻断受炎症条件影响向肠道异常迁移的淋巴细胞,而不影响α4整合素的正常功能,从而改善炎症性肠病、自身免疫疾病等免疫相关疾病的症状。因此,α4整合素是一个重要的临床治疗药靶。
项目团队系统筛选抑制Hsp90-α4整合素结合的小分子药物,专一性阻断免疫细胞向肠道的异常迁移,而不影响生理条件下肠道免疫系统的稳态,为实现IBD的精准治疗提供新的思路及解决策略。