一种雷公藤甲素前药的研发

成果编号：38795

价格：面议

完成单位：南京中医药大学

单位类别：

完成时间：未填写

成熟程度：研制阶段

服务产业领域：生物技术与医药

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发布人：胡立宏离线

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雷公藤甲素（Triptolide，TP）作为传统中药材雷公藤的有效成分，具有抗炎、免疫抑制和抗肿瘤等多种药理活性。2007年，TP被《Cell》杂志评为最有潜力开发为现代药物的五种天然产物之一。然而，其水溶性差的成药性缺陷极大地限制了其临床应用。目前的研究主要集中在通过引入亲水性基团，设计成水溶性的前药，提高TP的水溶性。首个进入临床试验的水溶性前药PG490-88（C14-琥珀酸酯钠盐）因出现死亡事故而终止临床试验，研究发现是因C14位羟基空间位阻的影响导致PG490-88在体内转化缓慢且不完全，造成个体差异性大，造成死亡事件。相较于PG490-88，另一种TP水溶性前药是通过引入磷酸基团设计合成的Minnelide。由于磷酸酯键旁的空间位阻较小，Minnelide很容易被磷酸酯酶水解生成不稳定的羟甲基中间体，然后自动水解释放出C14位的羟基。然而，在体外人血浆转化实验中，我们发现Minnelide完全转化成TP仍然需要24小时以上，其原因可能与血浆中碱性磷酸酯酶含量不高有关。因此，如何设计出能够在体内通过自发激活断裂的连接键，确保前药进入体内后能够迅速、完全地转化成雷公藤甲素原药，是TP前药设计的关键。我们创造性地通过羟基酸酯作为连接链引入亲水性的胺基片段，设计合成了一系列TP的水溶性前药，然后通过水溶性、稳定性以及体外血浆转化率等评价，发现了一个能够在人血浆中快速转化的水溶性前药TP-P1。相比TP水溶性前药PG490-88和Minnelide，前药TP-P1在大鼠和人血浆中具有更快的转化速度，1 h内可以完全转化成TP。并且水溶性提高后改善了TP-P1的吸收，提高了体内TP血药浓度。虽然TP的毒性较大，我们研究发现其对急性髓细胞白血病特别敏感，在MV4-11和THP-1裸鼠移植瘤模型上，TP-P1起效剂量低至25 μg/kg，最大耐受剂量超过1.2 mg/kg，治疗窗口达到48倍以上，通过寻找合适的适应症，解决了其治疗窗口窄的问题。此外，我们发现TP-P1与FLT3抑制剂或化疗药物联用表现出显著的协同增效作用，可以延缓FLT3抑制剂的耐药。综上，TP-P1具有开发成新一代抗急性髓细胞白血病药物的潜力。

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成果介绍

科技计划：

成果形式：

合作方式：

参与活动：第二届江苏产学研合作对接大会 2023年高校院所服务苏北五市产学研合作对接活动

专利情况：未申请专利

成果简介

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